新中國(guó)建立后,先后任安徽省委書(shū)記、第一書(shū)記。1956年在中共八大上當(dāng)選為中央委員。1960年10月，又兼任中共中央華東局第二書(shū)記、中共山東省委第一書(shū)記、濟(jì)南軍區(qū)政治委員等職。

50年代,他主持治理淮河工程時(shí)，提出了“蓄泄兼顧”的治水方針。還總結(jié)出 “三改”方針,即“改變夏秋兩季收成的比重，擴(kuò)大夏季作物面積；改種耐水作物和高產(chǎn)作物；改變廣種薄收的耕作習(xí)慣，實(shí)行精耕細(xì)作”。

“大躍進(jìn)”中，曾希圣也提出過(guò)一些不切實(shí)際的口號(hào)。在1958年的抗旱工作中，曾希圣提出的口號(hào)更是過(guò)了頭，《安徽日?qǐng)?bào)》刊出的通欄標(biāo)題寫(xiě)道：“端起巢湖當(dāng)水瓢，哪方干旱哪方澆”。毛澤東看到后，批評(píng)曾希圣：“搞經(jīng)濟(jì)事業(yè)跟做詩(shī)是兩回事。什么‘端起巢湖當(dāng)水瓢，哪方干旱哪方澆’，我就沒(méi)有端過(guò)，大概你們安徽人是端過(guò)的，那個(gè)巢湖怎么端得起？” ^[4] 

20世紀(jì)50年代末，在曾希圣急于求成的思想指導(dǎo)下，安徽許多地方都發(fā)生了嚴(yán)重的強(qiáng)迫命令現(xiàn)象，造成了不應(yīng)有的損失。另外，在曾希圣錯(cuò)誤的影響下，安徽省繼“反右派”嚴(yán)重?cái)U(kuò)大化之后，又進(jìn)行了反右傾機(jī)會(huì)主義的斗爭(zhēng)，黨內(nèi)民主生活和社會(huì)政治生活受到嚴(yán)重?fù)p害，助長(zhǎng)了“左”傾錯(cuò)誤的發(fā)展。 ^[4] 

1961年12月，毛澤東到蘇州視察，他打電話叫來(lái)曾希圣，明確地對(duì)他說(shuō)：“生產(chǎn)已經(jīng)恢復(fù)，是否把這個(gè)辦法(指責(zé)任田)變回來(lái)?”曾希圣不解其意，懇求道，群眾剛剛嘗著甜頭，再讓群眾搞一段時(shí)間?毛澤東沉默不語(yǔ)，但沒(méi)有表示反對(duì)。

毛澤東的沉默意味深長(zhǎng)，曾希圣沒(méi)有正確體會(huì)，或者他猜測(cè)這是一種默許，或許他過(guò)于沉浸在成功之中。

不久風(fēng)云突變，曾希圣搞的責(zé)任田遭到滅頂之災(zāi)。1962年2月，中共中央召開(kāi)擴(kuò)大的工作會(huì)議(即所謂七千人會(huì)議)，會(huì)議期間著重批評(píng)曾希圣領(lǐng)導(dǎo)的安徽省在三年自然災(zāi)害時(shí)，餓死人甚多，同時(shí)批評(píng)曾希圣搞的責(zé)任制是“單干”，是復(fù)辟資本主義，犯了“方向性”的錯(cuò)誤。中央派人發(fā)動(dòng)大家“揭發(fā)批判”。當(dāng)時(shí)會(huì)議的氣氛十分緊張，曾希圣連座位都沒(méi)有，自己拉把椅子坐到會(huì)場(chǎng)邊上。在會(huì)上，曾希圣做了深刻檢查，但對(duì)其推廣的責(zé)任制持保留態(tài)度。于是，會(huì)上有的人主張開(kāi)除曾希圣的黨籍；有人提出要?dú)⒃Ｊサ念^……

毛澤東沒(méi)有表態(tài)。最后中共中央決定，免去曾希圣安徽省委第一書(shū)記職務(wù)，調(diào)離安徽，任華東局第二書(shū)記。安徽省第一書(shū)記由李葆華繼任。

1965年秋，曾希圣調(diào)成都任中共中央西南局書(shū)記處書(shū)記。

“文化大革命”開(kāi)始后受到嚴(yán)重批斗。1968年7月15日在北京病逝，終年64歲。1978年7月18日，中共中央為他平反昭雪。中共十一屆三中全會(huì)后，家庭聯(lián)產(chǎn)承包責(zé)任制拉開(kāi)了中國(guó)經(jīng)濟(jì)體制改革的序幕，中國(guó)農(nóng)村發(fā)生了巨大變化。人們都知道，安徽70年代末的“包產(chǎn)制”與60年代初的“責(zé)任田”是一脈相承的。他的勇敢探索功留史冊(cè)。